原创 张凯 汤西豪等人 手性专家 2024年03月04日 09:41
作者：张凯 汤西豪 章伟光 蔡松亮 刘毅
通讯单位：华南师范大学、美国劳伦斯伯克利国家实验室
手性共价有机框架(COFs)在非均相不对称催化领域具有广阔的应用前景，然而，精准调控孔环境以提高手性COFs的活性和立体选择性仍然是一个巨大的挑战。在本文中，我们成功地设计合成了一系列三叶草型腙连接手性COFs，这些COFs中含有不同数量的可及手性吡咯烷催化位点。值得注意的是，在催化环己酮和4-硝基苯甲醛的不对称羟醛反应中，手性COFs的催化效率与框架内吡咯烷位点的数量密切相关（图1）。在每个节点上具有近一个吡咯烷片段的COF表现出最优异的反应产率和对映体过量(ee)值，分别高达97%和83%。这项工作不仅揭示了手性孔道环境的精准调控可对COFs不对称催化效率产生深远的影响，而且为具有高效不对称催化性能的手性COFs的设计合成提供了新的视角。
图1 精准调控孔道环境实现手性COFs不对称催化性能的提升。图2 L-HPP-TZ，L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH三种手性COFs的合成。
在配体的设计中，由5-氨基间苯二甲酸二甲酯与L-脯氨酸和水合肼分步反应得到了手性配体L-HPP。两个酰肼单元与1,3-二取代苯的中心形成约120°的弯曲角，当与C3对称的三醛单体TZ缩合时，可得到三叶草型COF（图2）。当L-HPP与三醛单体TZ在溶剂热条件下以2:3的摩尔比发生缩合反应，并得到结晶COF粉末，用于催化不对称羟醛缩合反应时，表现出非常低的手性催化活性(详见下文)。为了验证在合成COF中脯氨酸催化位点是否完整并保持可及性，进行了L-HPP与苯甲醛的模型反应。在实验中，类似于合成COF的条件，加入了等量的乙酸作为催化剂。尽管L-HPP和苯甲醛的起始摩尔比为1:2，但根据1H NMR谱图可知，得到了比例接近1:1的model 1和model 2两种不同的缩合产物。单晶X射线衍射分析表明，model 2是model 1和一个苯甲醛的加合物(图3a)，其中活性吡咯烷-NH基团与苯甲醛和酰胺基团的N原子发生了环化反应。model 2中环状化的趋势可说明吡咯烷与芳香醛具有较高的反应活性。相应地，在COF合成过程中，L-HPP中的吡咯烷单元可能与TZ中的醛基发生反应，形成吡咯烷位点部分阻断的L-HPP-TZ (图2)。
为此，合成了N-Boc保护的L-HPP-Boc单体，并将其用于与苯甲醛的模型反应及与TZ反应合成的手性COF (图2)。从相同酸性反应条件下进行的模型反应中，得到含Boc的model 3唯一产物(图3b)，没有model 2环闭合产物的迹象。通过L-HPP-Boc与TZ的溶剂热缩合反应，成功制备了L-HPP-TZ-NBoc COF，得到了淡黄色固体。再用4M HCl/1,4-二氧六环溶液处理L-HPP-TZ-NBoc进一步脱保护，得到含有暴露吡咯烷-NH催化位点的L-HPP-TZ-NH COF (图2)。当L-HPP-TZ-NH用于催化相同的不对称羟醛缩合反应时，催化效率和手性选择性显著提高(详见下文)。图3 模型化合物的合成：(a)model 1和model 2，(b)model 3，右边是对应的单晶结构图。采用粉末X射线衍射(PXRD)对所得手性COFs的结晶度性进行了表征。如图4a所示，在L-HPP-TZ、L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH的PXRD谱图中，均在5.0°左右有一个较强的衍射峰，可归因于(110)晶面的反射。另外，在7.9°和26.2°的两个弱衍射峰可分别对应于(300)和(003)晶面。对L-HPP-TZ-NH的结构进行了模拟，包括AA堆积(图4b)、AB堆积(图4c)和ABC堆积(图4d)三种常见的堆积模型。结果表明，对比AA和AB堆积模式，L-HPP-TZ-NH的实验PXRD谱图与ABC堆积模式所得PXRD谱图更相符合(图4a)。L-HPP-TZ和L-HPP-TZ-NBoc的PXRD谱图与L-HPP-TZ-NH的峰位和强度相似，表明这些COFs具有相似的框架结构，采用ABC堆积模式(图4d−f)。图4 (a)L-HPP-TZ-NH的PXRD模拟图:AA堆积(蓝色)、AB堆积(黑色)和ABC堆积(紫色)结构; L-HPP-TZ-NH(绿色)、L-HPP-TZ-NBoc(红色)和L-HPP-TZ(粉色)的实验PXRD图谱。(b)AA堆积的L-HPP-TZ-NH的模拟结构。(c)AB堆积的L-HPP-TZ-NH模拟结构。(d)ABC堆积的L-HPP-TZ-NH模拟结构。(e)ABC堆积的L-HPP-TZ-NBoc的模拟结构。(f)ABC堆积的L-HPP-TZ局部结构示意图。活性的吡咯烷-NH单元以绿色显示，而被阻断的吡咯烷-NH位点以红色显示。固态13C CP-MAS核磁共振谱表明（图5a），所有手性COFs都在148ppm展现出亚胺碳的特征峰，证实了C=N键的形成。其他片段的化学位移与单体的化学位移基本一致。值得注意的是，L-HPP-TZ在72ppm下出现的信号可能是由于吡咯烷-NH和TZ之间的环闭合反应形成了环状结构。61,48,30和25ppm的峰则属于手性吡咯烷基团上的碳原子。此外，L-HPP-TZ-NH在155、80和28ppm的信号消失，表明成功去除Boc保护基团。热重分析(TGA)显示，三种手性COFs具有良好的热稳定性，可稳定到335℃左右(图5b)。L-HPP-TZ-NBoc的热重曲线表明在145-273℃有额外~14.8%的重量损失，这是由于Boc基团的热分解(理论值:15.8%)。此外，在~270℃下，没有观察到L-HPP-TZ-NH的明显失重，进一步证明了Boc基团被成功去除。图5 (a)L-HPP-TZ、L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH的固态13C交叉极化魔角自旋(CP-MAS)核磁共振谱。(b)L-HPP-TZ(红色)、L-HPP-TZ-NBoc(蓝色)和L-HPP-TZ-NH(黑色)的TGA曲线。L-HPP-TZ-NBoc(蓝色)在145-273℃范围内失重显著(14.8%)，对应于Boc基团的热解(理论质量损失:15.8%)。扫描电镜(SEM)图像显示，L-HPP-TZ为棒状形貌，表面有一些纳米颗粒(图6a)，而L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH也为棒状形貌，且表面光滑得多(图6b,c)。在77K条件下，通过N2吸附-解吸实验研究了三种COFs的比表面积和孔径分布。三种手性COFs的吸附曲线均表现为IV型吸附等温线，表明其具有多孔性(图6d)。L-HPP-TZ、L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH的BET比表面积分别为41.6、16.3和35.2 m2/g。这种有限的BET比表面积可能是由于ABC的堆积方式和三种手性COFs相对较低的结晶度。非局域密度泛函理论模拟显示较窄的孔径分布，L-HPP-TZ、L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ-NH的平均孔径分别为1.42、2.02和2.02nm。L-HPP-TZ的孔径减小是由于L-HPP的吡啶基团与醛单体之间的环闭合反应阻塞了孔道。以L-HPP-TZ-NH为例，经过不同溶剂浸泡处理一周后仍保持结晶度，说明L-HPP-TZ-NH具有很高的化学稳定性，主要是由于在骨架中形成了稳定的腙键。此外，L/D-HPP和L/D-HPP-Boc对映体合成的L/D-HPP-TZ、L/D-HPP-TZ-NBoc和L/D-HPP-TZ-NH手性COFs的圆二色性(CD)光谱呈现出镜像对称性，这表明它们的对映体性质。图6 (a)L-HPP-TZ的SEM图像。(b)L-HPP-TZ-NBoc的SEM图像。(c)L-HPP-TZ-NH的SEM图像。(d)L-HPP-TZ(红色)、L-HPP-TZ-NBoc(黄色)和L-HPP-TZ-NH(蓝色)的N2吸附等温线。所得手性COFs具有相似的框架结构，但具有不同的手性孔环境，这使得我们可以研究手性COFs孔环境对不对称催化的催化活性和立体选择性的影响(表1)。经过反应条件优化后，L-HPP-TZ-NH在催化环己酮和4-硝基苯甲醛的不对称羟醛缩合反应中，可以得到97%的产率，以及83%的ee值和1:8.5的dr值(entry 1)。而在同样反应条件下，L-HPP-TZ-NBoc的催化产率仅有21%，ee值为9% (entry 2)，而L-HPP-TZ的催化产率也仅为39%，并且ee值为20% (entry 3)。上述催化实验结果表明，3种手性COFs的催化性能依次为L-HPP-TZ-NH＞L-HPP-TZ＞L-HPP-TZ-NBoc。与L-HPP-TZ-NBoc和L-HPP-TZ COFs相比，L-HPP-TZ-NH COF的催化活性和手性选择性分别提高了4.6倍和2.5倍，手性选择性分别提高了9.2倍和4.2倍。L-HPP-TZ-NBoc的催化能力最差，是由于Boc基团的保护，框架中催化位点最难与底物接触。L-HPP-TZ COF的催化效率也较低，这是由于吡咯烷和醛基发生环化反应后，暴露的吡咯烷-NH活性位点数量有限。相比之下，L-HPP-TZ-NH的催化效率最好，因为几乎所有的吡咯烷-NH催化位点都保留在框架结构中。为了进一步研究活性位点的减少对催化性能的影响，将TZ与L-HPP的反应摩尔比分别提高到3:3和4:3，并将得到的粉末产物用于同样的催化反应，可以观察到相应的催化产率进一步降低到36%和33%，ee值分别降低为15%和9%(entry 5和entry 6)。为了比较，将model 1作为均相体系类似物，在相同条件下考察其催化活性。结果表明，model 1的催化产率为86%，ee值为19% (entry 4)。L-HPP-TZ-NH优于model 1的催化活性和对映选择性可能是由于COF多相催化剂在密闭空间内的多重手性诱导。循环测试实验也证明了L-HPP-TZ-NH在不对称羟醛缩合反应中具有优异的重复利用性能。表1 三叶草型腙键手性COFs及model 1催化的不对称羟醛反应。研究结果不仅表明，通过对手性孔环境的调控，可以显著提高COFs的不对称催化效率，而且为设计和构建高效不对称催化的新型手性COFs提供了新的视角。相关研究成功发表在美国化学学会应用材料与界面上（ACS Applied Materials & Interfaces,2024,16,10661-10670，DOI：10.1021/acsami.3c17048），第一作者是张凯博士生，通讯作者为华南师范大学的蔡松亮教授和美国劳伦斯伯克利国家实验室刘毅研究员，合作者还包括华南师范大学章伟光教授、郑盛润教授、范军教授和蒋华卫教授等。该工作得到了国家自然科学基金（编号：22171092,22073032和 92056113）、广东省自然科学基金（编号：2021A1515010211和2022A1515011243）及深圳市科技计划项目（编号：CJGJZD20210408091800002）的支持。
蔡松亮，华南师范大学教授，美国劳伦斯伯克利国家实验室访问学者。主要从事手性共价有机框架材料的研究。主持包括国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金、广东省自然科学基金面上项目等项目8项。已在包括Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Chem. Sci., Nature Commun., Matter, Aggregate, Chem. Eng. J., ACS Appl. Mater. Interfaces等高影响力学术期刊上发表论文100多篇。获国家发明专利18项，10项已授权。获2022年广东省科学技术奖科技进步奖二等奖（排名第三）、2019年高等学校科学研究优秀成果技术发明奖二等奖（排名第五）等多项奖励。
章伟光，华南师范大学教授，化学学院学术委员会主任(2020–2024)，华南师范大学学科规划与学术发展专门委员会委员，教学名师。广东省药学会常务理事，药物手性专委会主任委员，广东省食药监局药品注册审评专家，广州市食药监局审评专家，天体化学与空间生命-钱学森空间科学协同研究中心首届学术委员会委员，广东研捷医药科技有限公司首席科学家。曾先后在新加坡国立大学(2004.1~2005.11，研究科学家)和美国加州大学伯克利分校劳伦斯国家实验室(2010.7~2011.2，客座科学家)开展新型手性分离材料和手性识别等研究。主持完成和在研项目，包括科技部、国家自然科学基金、省、部、厅级达40余项，在知名学术杂志上公开发表论文200多篇。获国家发明专利9项。获得包括2019年教育部高等学校科学研究优秀成果技术发明二等奖在内的省部级二等奖3项。 刘毅，美国劳伦斯伯克利国家实验室高级研究员，在Molecular Foundry担任Organic Facility Director。主要研究方向包括: (1) 新型有机半导体材料的设计合成及其在有机电子器件中的应用；(2) 具有结构可控、性能可调的二维或三维多孔框架材料的组装；(3) 有机-无机杂化和异质材料框架等新一代光电和介电材料的设计合成。到目前为止，已发表包括如Nature Chem., Nature Commun., Chem, Joule, Matter, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等顶级学术论文200多篇。申请美国专利多项。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsami.3c17048
从星系旋臂到大气气旋
从矿物晶体到有机分子
从DNA螺旋到宇称不守恒
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“手性”伴随奇妙
然
"手性"与我，若即若离
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